一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助疗法

荷兰诊疗审计研究课题所的 van Zeijl 全面性对皮肤癌的（上新）特别设计放射治疗透过了管理系统综述，评论发表在 European Journal of Surgical Oncology。

中都欧每年有余万人杀于皮肤癌，其肾癌仍逐年下降，现阶段 IIa-c 期和 III 期病变的 5 年存活领军大致相同 55～80% 和 40～78%，IV 期病变的 1 年存活领军为 35～62%。对于 I-IIIb 期病变，外科手术仍是放射治疗的基石，但无论如何革上新术式，也就是说采用外科手术都不太可能进一步提极高存活领军，能够借助特别设计放射治疗策略。

管理系统靶向放射治疗和致病疗法已被表明有效，研究课题者检索管理系统了从 2000 年 1 月底到 2016 年 3 月底 I 到 III 期可切除皮肤癌的就其 II/III 期诊疗次测试，以分析（上新）特别设计放射治疗对经常开放性皮肤癌的。

特别设计放射治疗

特别设计放射治疗的诊疗次测试主要集中都在移到淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年存活领军 ≤ 50% 的 III 期术后的病变，部分诊疗次测试针对经常开放性 II 期病变或 IV 期病变。放射治疗方式都有解构疗、致病放射治疗、干扰素、外用病毒、外用 CTLA-4 外用体、外用 PD-1 外用体、BRAF 和 MEK 类似物（参照绘出 1）。

绘出 1 皮肤癌管理系统放射治疗的发展

1． 解构疗

尽管解构学反应领军仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移到开放性皮肤癌的标准放射治疗设计方案，中都位存活为 5.6～11 月底。由于既往研究课题样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究课题。

2． 致病放射治疗

致病疗法是通过主导作用于病变致病管理系统、增强致病需要的话来对外用乳癌，领域前景良好。由于皮肤癌是致病原开放性最强的乳癌之一，近数十年该信息技术研究课题广泛， 1995 年干扰素 a（IFNa）被核准使用特别设计放射治疗，2011 年开始致病则会类似物逐渐普及解构，这些致病疗法有更极高的解构学反应领军、更长的无病存活（PFS）和总存活（OS）。

1) 干扰素

IFNa 放射治疗晚期皮肤癌的效果并未赢取表明，FDA 核准 IFNa 使用特别设计放射治疗是基于 1995 新泽西州南部协作组的一项随机相异 次测试（RCT），该次测试表明极高口服 IFNa 能够延长无发作存活（RFS）和 OS，但该研究课题的样本量比较较小（n = 280）且研究课题表明类固醇疗效很强。之后的 RCTs 和其他研究课题都并未表明 IFNa 能延长远期无移到存活（DMFS）和 OS。

该类固醇共存歧异的另一个原因就是其不堪重负的疗效主导作用不堪重负提高了病变的存活密度。更进一步研究课题应致力于辨别得益于于 IFN 放射治疗的亚组年轻人，以可能会无获益年轻人接受可能会的放射治疗。现阶段注意到PET（IFN-a-2b）也许能延长 IIb/III-N1 期和溃疡型病变的 RFS 和 DMFS。

表 1 悄悄透过或已顺利完成的经常开放性皮肤癌特别设计放射治疗的 III 期诊疗次测试

1NCT01502696分阶段T(2-4)bN0M0样本量1200解决问题2年PEG IFN-a 2b相异通过观察开放性研究课题起点OS, RFS, QoL, 疗效椭圆形态R顺利完成星期20202NCT01274338分阶段

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

解决问题

1 年伊匹单外用

相异1年极高口服重组IFN-a 2b起点

OS, RFS, QoL, 疗效

椭圆形态

C

顺利完成星期

2018

3

NCT00636168

分阶段

III

样本量

951

解决问题

3 年伊匹单外用

相异

口服

起点

OS, RFS, QoL, 疗效

椭圆形态

F

顺利完成星期

2015

4

NCT02506153

分阶段

III 或 IV

样本量

1378

解决问题

1 年帕母单外用

相异

1 年极高口服重组 IFN-a 2b

起点

OS, RFS, QoL, 疗效

椭圆形态

R

顺利完成星期

2020

5NCT02362594分阶段

III

样本量

900

解决问题

1 年帕母单外用

相异

口服

起点

OS, RFS

椭圆形态

R

顺利完成星期

2023

6

NCT02388906

分阶段

IIIB/C 或 IV

样本量

800

解决问题

1 年伊匹单外用和口服归一解构纳武单外用

相异

1 年纳武单外用和口服归一解构伊匹单外用

起点

OS, RFS

椭圆形态

C

顺利完成星期

2019

7

NCT01667419

分阶段

III

样本量

475

解决问题

1 年威罗菲尼

相异

口服

起点

OS, RFS, QoL, 安全开放性

椭圆形态

C

顺利完成星期

2020

8

NCT01682083

分阶段

III

样本量

852

解决问题

1 年将近天兔尼或曲美替尼

相异

口服

起点

OS, RFS, 安全开放性

椭圆形态

C

顺利完成星期

2018

备注

R-招募，C-重上新启动，F-顺利完成，PEG-PET解构，IFN-干扰素，

OS-总存活，RFS-无发作存活，QoL-存活放射治疗

2) 外用病毒

皮肤癌外用病毒可其会持续开放性的致病解构学反应以阻止移到。皮肤癌细胞会表将近多种有所不同的就其外用原，最单纯的外用病毒是能相关联所有就其外用原供外用原递呈细胞会（APC）辨别并其会充分的致病需要的话。晚期外用原异质开放性和其会的致病诱导比较较弱，此时外用病毒可能能够地展现主导作用。

能用致病细胞会转解构成的外用病毒是典型的个体解构放射治疗，但制备这些外用病毒工期很久，这给同种亦然外用病毒的领域留下了空间。既往诊疗次测试表明现阶段的同种亦然外用病毒的欠佳，有些甚至可能有害，而致病外用病毒前景良好，2014 年 Wilgenhof 等能用致病神经纤维椭圆形细胞会（DC）放射治疗 III/IV 期术后病变，6.4 年中都位随访期天内有 1/3 病变无病存活且超过 50% 的病变存活。

3) 外用 CTLA-4 外用体

细胞会疗效 T 细胞会就其外用原 4（CTLA-4）是致病则会受体类似物，CTLA-4 融合 APC 能诱导 T 细胞会特开放性，进而巩固病变自身的致病解构学反应。伊匹单外用可以阻断 CTLA-4 主导作用，促成 T 细胞会活解构和诱导。诊疗外科医生并不需要警惕伊匹单外用的症椭圆形，最常见的经常性解构学反应都有高血压、肝硬解构、皮质醇卤代烃（如小脑机能减退、甲椭圆形腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红肿和重度失眠。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均表明伊匹单外用非常大提极高 III-IV 期病变中都位 OS，28.5% 的病变哮喘赢取了控制。因此中都欧药品管理局（EMA）于 2011 年核准伊匹单外用使用 III 和 IV 期必定切除皮肤癌病变的放射治疗。现阶段有数项诊疗次测试仍在透过，以研究课题有所不同口服伊匹单外用针对有所不同分阶段病变的。

4) 外用 PD-1 外用体

程序开放性杀亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞会表面会的 T 细胞会共诱导受体。长时间组织起来中都 PD-1 与其共价键 PD-L1 融合后能够诱导过度的致病需要的话，维持致病耐受。皮肤癌细胞会表将近 PD-L1 能够诱导 T 细胞会活解构和诱导，外用 PD-1 外用体能够阻断这一主导作用。

比起伊匹单外用，外用 PD-1 外用体的症椭圆形较少发生但疗效更为，主要的症椭圆形都有高血压、肝硬解构、肝炎甚至重症、内分泌哮喘、细菌性、肾特开放性减退以及红肿、瘙痒症等肌忆疗效解构学反应。

2015 年 EMA 核准外用 PD-1 外用体纳武单外用和帕母单外用使用放射治疗必定切除的 IIIc 和 IV 期皮肤癌，同年 FDA 核准共同领域纳武单外用和伊匹单外用放射治疗晚期皮肤癌。研究课题表明纳武单外用非常大提极高 BRAF 野生型病变的 OS 和 PFS，随后科研人员筹划了数项就其诊疗次测试比较外用 PD-1 外用体与外用 CTLA-4 外用体或 IFNa 的，以及外用 PD-1 外用体使用可切除晚期皮肤癌病变的，现阶段次测试仍在透过。

5) BRAF 和 MEK 类似物

共约 50% 的皮肤癌病变共存 BRAF 基因，基因与日照有关。主导作用于的苏氨酸酪氨酸 BRAF 通过主导作用于丝裂原活解构腺苷（MAPK）途径在细胞会诱导中都展现重要主导作用，而 MEK 是 MAPK 途径下游的丝氨酸酪氨酸。

研究课题表明 BRAF 类似物威罗菲尼和将近天兔尼能够诱导 III-IV 期 BRAF 基因的病变转解构成强烈的需要的话，但 6～8 月底后病变会注意到耐药和哮喘重大突破，这种耐药部分是由于 BRAF 再主导作用于或 MEK 基因（参照绘出 2）。

共同领域 BRAF 类似物和 MEK 类似物能够延长 PFS 和 OS，上升解构学反应领军。常见的类固醇卤代烃都有关节痛、失眠、高血压、恶心和高血压，BRAF 类似物还能诱导忆损害，如红肿、光敏、过度角解构，甚至肌忆。

绘出 2 BRAF 类似物发生耐药的原理

上新特别设计放射治疗

上新特别设计放射治疗不仅能改善实体的预后，还能提极高外科手术切除领军和均匀分布控制领军，其能够通过监测解构学反应和术后组织学透过分析，对上新特别设计放射治疗不需要的话的病变可以改为更恰当的解决问题。经常开放性皮肤癌的上新特别设计放射治疗还处在晚期阶段，以致病放射治疗为主，都有干扰素、外用 CTLA-4 外用体、外用 PD-1 外用体、BRAF 和 MEK 类似物、T-VEC，就其诊疗次测试仍在透过中都。

（T-VEC 是一种溶瘤狂犬病，2016 年被核准使用放射治疗晚期皮肤癌。T-VEC 能够在细胞会中都粘贴并刺激这些细胞会转解构成上皮细胞会-巨噬细胞会集落刺激q（GM-CSF），当这些细胞会裂解时 GM-CSF 被特赦。）

小结

（上新）特别设计放射治疗在晚期皮肤癌的良好引起了广泛的高度重视，大家都在翘首期待 III 期诊疗次测试的实验者结果，鉴于末期次测试通过观察到的经常性事件真相不堪重负影响病变生活密度，在高度重视 RFS 和 OS 的同时，也要重视存活密度的分析。

检视信源地址

编辑： 汪宇慧